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原創(chuàng) 歐玉飛

石松生物堿（Lycopodium alkaloids）是存在于石松科植物中的特征性成分，具有結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性的特點。這類生物堿是藥物發(fā)現(xiàn)的重要資源，其中石杉堿甲（Huperzine A）作為石松生物堿的典型代表分子，具有選擇性乙酰膽堿酯酶抑制活性，在臨床上用于治療中輕度阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease）。鑒于我國石松類植物資源豐富，為持續(xù)發(fā)掘石松生物堿新結(jié)構(gòu)、發(fā)現(xiàn)新的藥物先導(dǎo)分子，中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點實驗室趙勤實研究團隊多年來致力于石松生物堿的研究，已成功發(fā)現(xiàn)多種結(jié)構(gòu)新穎、活性優(yōu)良的化合物，并在CCS Chemistry、Organic Letters、Chemical Communications、Organic Chemistry Frontiers以及Bioorganic Chemistry等國際知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了系列研究論文。然而，石松生物堿在植物資源中含量極低，限制了石松生物堿活性研究和進一步藥物發(fā)現(xiàn)，如何通過化學(xué)全合成方法打破石松生物堿資源匱乏困境成為亟待解決的科學(xué)問題。趙勤實研究團隊在此領(lǐng)域取得了顯著進展，他們先后對(±)-Cermizine B（J. Org. Chem. 2017, 82, 11110）、Huperserratine A和B（Org. Chem. Front, 2022, 9 , 3664），以及Phlegmine A（CCS Chem. 2024, 6, 2529）開展了全合成研究，為石松生物堿的資源開發(fā)利用和藥物發(fā)現(xiàn)提供了基礎(chǔ)。

圖1 石松生物堿代表化合物

近日，趙勤實研究團隊在石松生物堿生源啟示全合成研究中取得重要進展，在國際著名期刊《美國化學(xué)會志》（J. Am. Chem. Soc）上發(fā)表了題為Bioinspired Total Syntheses of Skeletally Diverse Lycopodium Alkaloids的研究論文。團隊基于石松生物堿的生源假說以及石杉堿甲的生物合成途徑解析啟示，以石松生物堿生物合成過程中的Phlegmarine骨架作為關(guān)鍵中間體，設(shè)計了Phlegmarine衍生共同中間體，從簡單易得的商業(yè)化原料(R)-pulegone出發(fā)，巧妙地運用了新穎的Michael加成反應(yīng)和鈀催化環(huán)化反應(yīng)，實現(xiàn)了共同中間體十克級規(guī)模合成。團隊采用集群式合成策略，高效地合成了5類不同骨架12個石松生物堿：利用經(jīng)典的Heck反應(yīng)，合成了4個Huperzimine class的石松生物堿；通過一種新穎的Mannich-type反應(yīng)合成了4個Lycodine class的石松生物堿；α-obscurine通過骨架重排反應(yīng)合成了2個Lycopodine class石松生物堿；還合成了1個Phlegmarineclass石松生物堿和Lyconadin C 的非對映異構(gòu)體。其中新骨架Hupserrine A是由趙勤實團隊2025年從Huperzia serrata分離得到一個復(fù)雜的6/6/5/6/7五元環(huán)籠狀石松生物堿，分子中具有一個前所未有的2-氮雜四環(huán)[6.5.0.03,11.05,10]十三烷單元，6個手性中心，其中一個是全碳的季碳中心（Org. Lett. 2025, 27, 7662）。

圖2 石松生物堿的生源啟示集群式合成

該研究工作的第一作者為中國科學(xué)院昆明植物研究所博士研究生歐玉飛，共同第一作者為碩士研究生金源和袁再峰副研究員，趙勤實研究員為通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金重點項目（21837003）、云南省人才振興計劃“青年人才”項目（XDYC-QNRC-2023-0561）、云南省科學(xué)技術(shù)廳項目（202305AH340005）的資助。

文：歐玉飛