肝細(xì)胞癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，開(kāi)發(fā)新型高效治療藥物迫在眉睫。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳紀(jì)軍研究團(tuán)隊(duì)致力于蒿屬植物中抗肝癌活性倍半萜二聚體的發(fā)現(xiàn)、合成與結(jié)構(gòu)優(yōu)化、作用機(jī)制與靶標(biāo)及創(chuàng)新藥物的研究。團(tuán)隊(duì)前期從蒿屬植物中發(fā)現(xiàn)系列具有顯著抗肝癌活性的倍半萜二聚體——其活性顯著強(qiáng)于相應(yīng)單體化，基于仿生的Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建了倍半萜二聚體的合成方法。

將倍半萜單體進(jìn)行“二聚體化”修飾是提升其抗肝癌活性的有效策略。研究團(tuán)隊(duì)以蒿屬植物中的高含量倍半萜arglabin為底物，通過(guò)雙Diels-Alder反應(yīng)，設(shè)計(jì)合成了一系列通過(guò)碳鏈連接的二聚體，這些二聚體均具有較好的抗肝癌活性，特別是KGA-1100抗肝癌活性較arglabin提升30余倍。通過(guò)生物信息學(xué)分析結(jié)合多種實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)細(xì)胞分裂周期蛋白45(CDC45)是KGA-1100的作用靶點(diǎn)。機(jī)制研究表明，該化合物通過(guò)靶向CDC45將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)有效抑制肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。在動(dòng)物模型中，KGA-1100體內(nèi)抗腫瘤效果顯著，并具有良好的體內(nèi)安全性，為后續(xù)開(kāi)發(fā)提供了重要依據(jù)。

近日，該研究工作以Discovery of dimeric guaianolides with all carbon linkers as potential antihepatoma agents為題發(fā)表在《歐洲藥物化學(xué)雜志》(European Journal of Medicinal Chemistry)。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所李天澤副研究員、黃鳳丹博士研究生為該論文的共同第一作者，陳紀(jì)軍研究員為論文通訊作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目、云南省科技領(lǐng)軍人才項(xiàng)目和云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人才項(xiàng)目等支持。